RANKL/RANK信號通路及疾病相關性介紹
 

核因子受體-κB激活因子（RANK/TRANCE受體（RANK/TRANCE receptor/TNFRSF11A）是腫瘤壞死因子受體（TNFR）家族的一員。其配體（RANKL）與受體的結合可通過增加骨轉換調節骨建模和重塑過程中破骨細胞的形成，激活和存活，以及參與幾種相關疾病的病理過程。

破骨細胞生成信號通路被產生RANKL的成骨細胞激活，RANKL結合并激活破骨細胞前體的RANK受體，然后銜接蛋白TRAF6被招募到RANK受體并激活NF-κB，誘導它進入細胞核，促使c-FOS的和NFATc1表達的升高，進而增強了破骨細胞生成相關基因的轉錄。而骨保護素（OPG）可結合并抑制RANKL誘導的信號通路，在RANKL過多或OPG不足的細胞中，RANKL/RANK信號上調導會致破骨細胞形成過多和發生骨吸收，引起病理性骨流失和破壞。

此外，RANKL在特定的癌癥中也發揮一定作用，在骨肉瘤中，除了癌性骨破壞外，RANKL還參與腫瘤的發生和轉移；也有研究表明在乳腺癌小鼠模型中RANKL抑制可顯著延緩致癌物和激素誘導乳腺腫瘤的形成。

RANKL抑制劑藥物的研發及現狀
 

根據以上所述的RANKL/RANK信號通路參與相關疾病的作用機理，RANKL中和抗體做為RANKL/RANK信號通路的抑制劑被廣泛開發，在臨床中用于包括骨質疏松，腫瘤及相關并發癥等不同適應癥的治療。地舒單抗（Denosumab）做為第一種獲批的針對RANKL的單抗藥物，獲批至今已經被批準用于多個臨床適應癥，并由此產生相對應的不同商品名（如下表所示）。

隨著地舒單抗數個適應癥在國內的獲批，也引發國內多個企業十多個針對不同適應癥相關品種的跟進開發，其中主要以生物類似藥為主，也有少數屬于biobetter的優化產品。下表為國內企業部分RANKL抗體產品進展的情況總結。

針對RANKL抑制劑抗體藥物的研發，我們開發了相關細胞篩選模型，可用于功能性的細胞水平篩選及測活。

RANK Effector Reporter cell CBP74125

Figure 1. Dose response of Human Recombinant RANKL in RANK Effector Reporter Cell Line (C31).


Figure 2. lnhibition of RANKL-induced Reporter Activity by RANKL Neutralizing Antibody in RANK Effector Reporter Cells (Clone31).